医学研究：膵臓がんによって再プログラム化されたニューロンの単一細胞レベルの特性解析
Nature 640, 8060 doi: 10.1038/s41586-025-08735-3
末梢神経系（PNS）は健常時と疾患時に器官機能を調整している。膵管腺がん（PDAC）をはじめとして、ほとんどのがんにはPNSニューロンが浸潤しており、これが腫瘍微小環境（TME）を複雑にする一因となっている。しかし、ニューロンの細胞体はさまざまなPNS神経節に存在しており、腫瘍塊からは遠く離れている。そのため、現在の組織塩基配列データセットには、がんや正常な器官を神経支配するニューロンは含まれていない。今回我々は、膵臓やPDACを神経支配するニューロンの分子的特性を単一細胞分解能で明らかにするためのTrace-n-Seq法を開発した。この手法では、組織からそれぞれの神経節まで軸索を逆行的に追跡し、その後、単一細胞を単離してトランスクリプトーム解析を行う。5000以上の交感神経ニューロンと感覚ニューロン（そのうち約4000はPDACまたは健康な膵臓を神経支配している）の特徴を解析することで、膵臓、膵炎、PDAC、黒色腫転移巣に特有の新たなニューロンの細胞タイプと分子ネットワークが明らかになった。我々は、神経支配ニューロンとTMEの単一細胞データセットを統合して、ニューロン–がん–微小環境のインタラクトームを確立し、がんが駆動するニューロンの再プログラム化を明らかにし、膵臓がんの神経シグネチャーを生成した。薬理学的な神経除去によって炎症性TMEが誘導され、免疫チェックポイント阻害剤の有効性が高まった。タキサン系製剤のnab-パクリタキセルは腫瘍内ニューロパチーを引き起こすことでPDACの増殖を抑え、交感神経除去との組み合わせによって相乗的な腫瘍退縮をもたらした。我々の多次元データは、PDACを神経支配するニューロンのネットワークと機能に関する手掛かりをもたらし、将来、治療法に神経除去を組み込むことの裏付けとなる。
