がん：びまん性正中グリオーマでGABA作動性ニューロンとグリオーマをつなぐシナプス
Nature 639, 8056 doi: 10.1038/s41586-024-08579-3
高悪性度グリオーマ（高悪性度神経膠腫、HGG）は脳の腫瘍関連死の主な原因である。HGGは臨床的、解剖学的、分子的に異なるサブタイプに分類され、H3K27M変異型びまん性内在性橋グリオーマのようなびまん性正中グリオーマ（DMG）と、IDH野生型グリオブラストーマのような半球性HGGに層別化される。ニューロンの活動は、パラクリンシグナル伝達とニューロンからグリオーマへのシナプスを介して、グリオーマの進行を駆動する。ニューロンとグリオーマ細胞の間のグルタミン酸作動性AMPA受容体依存性シナプスは、小児と成人のHGGで明らかにされており、また初期の研究ではグリオーマのGABA作動性応答が不均一であることが示唆されている。しかし、グルタミン酸以外の神経伝達物質によって仲介される、ニューロンからグリオーマにつながるシナプスは十分に調べられていない。今回我々は、全細胞パッチクランプ法を用いる電気生理学的手法、in vivoでの光遺伝学的手法および患者由来同所性異種移植モデルを用いて、DMG中にあってGABAA受容体によって仲介され、GABA作動性で腫瘍促進性の機能を持ち、ニューロンからグリオーマへ向かうシナプスを特定した。GABA作動性入力はDMG細胞に脱分極効果を及ぼす 。この脱分極は、DMG悪性細胞におけるNKCC1塩素イオン輸送体の機能とそれによって起こる細胞内塩素イオン濃度の上昇により引き起こされる。膜の脱分極はグリオーマ増殖を増強するので、GABA作動性介在ニューロンの活動はin vivoでDMG増殖を促進することが分かった。ベンゾジアゼピン系のロラゼパムは、GABAを介するシグナル伝達を増強し、グリオーマの増殖と成長を促進し、DMG患者由来の同所性異種移植モデルの生存期間を短縮した。対照的に、半球性HGGでは最小限のGABA作動性脱分極電流しか見られず、ロラゼパムは半球性グリオブラストーマ（神経膠芽腫）異種移植片の増殖速度に影響を及ぼさなかった。まとめると、これらの知見は、GABA作動性ニューロンとH3K27M変異型DMG細胞の間のシナプスでの増殖促進性GABA作動性コミュニケーションが存在することを明らかにしており、脳腫瘍の神経生理の腫瘍サブタイプ特異的な機構を明確に示している。
