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細胞生物学：二本鎖切断部位でのDNA複製を局所的に減衰させる機構
Nature 639, 8056 doi: 10.1038/s41586-024-08557-9
DNA二本鎖切断（DSB）はゲノムの連続性を破壊し、悪性転換に結び付く。大規模なDNA損傷は、細胞のチェックポイント応答を引き起こして細胞の増殖を妨げることがある。しかし、広範なDNA損傷にも耐性を持つ非常にアグレッシブながん細胞が、どのようにして、DSBに応答しながら染色体複製を継続できるのかは分かっていない。今回我々は、DSBが局所的なゲノム維持機構を動員して、ゲノムの他の部位でのDNA合成には影響を及ぼさずに、DSBを含むトポロジカルドメイン（TAD）内で複製開始を阻害することを示す。この過程を促進するのが、MRD（mediators of replication and DSB)である。正常細胞とがん細胞では共に、MRDにTIMELESS–TIPIN複合体とWEE1キナーゼが含まれていて、このキナーゼが、DSBに隣接する複製起点からTIMELESS–TIPIN複合体を取り除き、DSBを含むTADでのDNA合成開始を防ぐ。MRDの調節不全、あるいはTADの解消によるクロマチン3D構造の破壊は、損傷されたクロマチンで偶発的な複製と、がん細胞でのDNA損傷の増加につながる。我々は、DSBの修復に先立って無傷のMRDカスケードが働くと、DSBの存在下で複製が強制的に引き起こされたときやゲノム構造にストレスを与えられたときに見られるゲノムの不安定化が防がれると考える。これらの観察結果は、DNA複製装置のこれまで知られていなかった脆弱性を明らかにしており、これはがん細胞を標的とする治療に利用できる可能性がある。
