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構造生物学：ビタミンK依存性γ-グルタミルカルボキシラーゼの構造と作用機構
Nature 639, 8055 doi: 10.1038/s41586-024-08484-9
γ-グルタミルカルボキシラーゼ（GGCX）は、ヒトでビタミンK（VK）を補因子として用いることが明らかにされた唯一の酵素である。GGCXはVKヒドロキノンの酸化を触媒して、特定のグルタミン酸残基を、必須のさまざまな生物学的過程や疾患に関与しているVK依存性タンパク質（VDP）中のγ-カルボキシグルタミン酸残基へと変換する。しかし、GGCXの作用機構は明らかになっていない。今回我々は、ヒトGGCXについて、アポ状態、オステオカルシン（VDPの1つ）に結合した状態、VKに結合した状態という、3つの低温電子顕微鏡構造を報告する。VDPのプロペプチドはGGCXの内腔ドメインへ結合し、GGCXの膜貫通ヘリックス6と7を安定化してVK結合ポケットを形成する。VKが結合した後、GGCX中のLys218残基がVKヒドロキノンの酸化を仲介し、これがグルタミン酸残基の脱プロトン化とγ-カルボキシグルタミン酸残基の構築につながる。我々の構造観察の結果と、結合実験、細胞生物学的解析および分子動力学シミュレーションの結果から、コレステロール分子がGGCXの複数の膜貫通ヘリックスと相互作用して細胞中のGGCXのタンパク質レベルを調節していることが示された。まとめるとこれらの結果は、コレステロール代謝とVK依存性経路間のつながりを確立するものである。
