計算生物学：一般化可能な深層学習ツールによるタンパク質–リガンドネオ表面の標的化

生体系におけるタンパク質間の分子認識事象は、各種の生物学的過程を駆動する。しかし、タンパク質間相互作用が小分子によって調整されるという、より高次の機構的制御も明らかになっている。最近の進展にもかかわらず、化学的に誘導された新規なタンパク質相互作用を設計するための計算ツールは、この分野における困難な問題であり続けている。今回我々は、ネオ表面、つまりタンパク質–リガンド複合体により生じる表面を標的とするタンパク質を設計するための計算戦略を示す。この戦略を開発するために、我々は学習済みの分子表面の表現に基づく幾何学的な深層学習手法を用いて、薬物が結合した3種類のタンパク質複合体、すなわちBcl2–ベネトクラクスとDB3–プロゲステロン、PDF1–アクチノニンに対する結合を実験的に検証した。その結果、全ての結合体が高い親和性と精密な特異性を持つことが、変異と構造についての特性解析による評価によって示された。以前にタンパク質のみで訓練された表面フィンガープリントは、小分子との相互作用によって誘導されたネオ表面上で適用可能と考えられ、これは、他の深層学習手法ではまれな一般化可能性の強力な実証となる。我々は、このように設計され、化学的に誘導されたタンパク質相互作用が、薬剤で制御された細胞をベースとする革新的な治療法のために作られた改変細胞内のセンシングレパートリーや、新たに合成された経路群の構築を拡大する可能性があると予想する。

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