遺伝学：転写調節エレメントの大規模並列機能解析
Nature 639, 8054 doi: 10.1038/s41586-024-08430-9
ヒトゲノムには、細胞タイプ特異的な活性を持つ数百万の候補シス調節エレメント（cCRE）が含まれており、これらが健康と多くの疾患状態の両方を形作っている。しかし、こうしたcCREの活性や細胞タイプ特異的な特徴を制御する塩基配列の特徴については、機能的な解析が不足している。今回我々は、レンチウイルスベースの大規模並列レポーターアッセイ（lentiMPRA）を用いて、3タイプの細胞（HepG2、K562、WTC11）において、アノテーションされたcCREの広範なセットである、68万を超える塩基配列の調節活性を検討した。その結果、これらの塩基配列の41.7％が活性を持つことが分かった。塩基配列を両方向から調べたところ、プロモーターには鎖の方向により活性に偏りがあること、また、200ヌクレオチドのコア塩基配列は細胞タイプ非特異的な「オンスイッチ」として機能し、関連する遺伝子に同様の発現レベルを提供することが見いだされた。対照的に、エンハンサーは鎖の方向による偏りがより弱いが、組織特異的な特性が増していた。我々は、lentiMPRAデータを利用して塩基配列ベースのモデルを開発し、cCREの機能とバリアントの効果を高精度で予測し、調節モチーフを正確に示し、それらの組み合わせ効果をモデル化した。3タイプの細胞全てにおいて、6万のcCREを含むlentiMPRAライブラリーを検討することで、細胞タイプ特異性を決定付ける要因がさらに特定された。総合的に我々の研究は、広く使用されている3タイプの細胞株における機能的CREの広範なカタログを提供するとともに、大規模な機能測定を用いて転写調節文法を解明する方法を示している。
