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医学研究：SKI複合体の喪失は9p21.3欠失がんとMSI-HがんをPELO依存性にする
Nature 638, 8052 doi: 10.1038/s41586-024-08509-3
がんゲノムの変化はしばしば脆弱性につながり、これらはがん細胞を選択的に標的とするのに使用できる。このような合成致死を標的とするさまざまな阻害剤は、FDAにより承認済み、もしくは臨床試験が進行中のものが多く、この方法の可能性がはっきりと示されている。今回我々は、Cancer Dependency Mapからの大規模CRISPRノックアウトスクリーニングデータを解析し、PELOが、染色体領域9p21.3の両対立遺伝子性欠失と高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-H）という2つの独立した分子サブタイプのがんに対する、新たな合成致死標的であることを明らかにした。9p21.3欠失がんでは、9p21.3上の遺伝子FOCAD（スーパーキラー複合体〔SKIc〕の安定化因子）の両対立遺伝子性欠失によって、PELO依存性が生じる。MSI-Hがんでは、SKIcの必須構成要素であるTTC37（別名SKIC3）のMSI-H関連変異のためにPELOが必要となる。これら2つのがんサブタイプは、停止したリボソームからmRNAを引き抜くSKIcの不安定化に収斂することが分かった。SKIc欠損細胞でPELOを枯渇させると、折りたたまれていない、または誤って折りたたまれた新生ポリペプチドの蓄積に対する小胞体ストレス応答が誘導される。まとめると我々の知見は、TTC37の有害変異、あるいはFOCADを含んだ9p21.3領域の両対立遺伝子欠失によって生じるMSI-Hを特徴とする大規模ながん患者集団に対して、PELOが有望な治療標的となることを示している。
