Article
腫瘍免疫学：IL-33によって活性化されたILC2は膵臓がんにおいて三次リンパ組織様構造を誘導する
Nature 638, 8052 doi: 10.1038/s41586-024-08426-5
三次リンパ組織様構造（TLS）はde novoの異所性リンパ組織様の細胞集塊で、腫瘍などの慢性炎症組織において免疫を調節する。TLSは、炎症刺激によるリンホトキシン（LT）–LTβ受容体（LTβR）経路活性化によって形成されるが、TLSを誘導する炎症シグナルや細胞は完全に明らかになっているわけではない。今回我々は、炎症組織から放出されるアラーミンであるインターロイキン33（IL-33）がTLSを誘導することを示す。マウスでは、Il33欠損により、大腸炎や膵管腺がん（PDAC）のモデルにおいて炎症やLTβR活性化によって誘導されるTLSが大きく低減した。PDACでは、IL-33のアラーミンドメインが、LTを発現する2型自然リンパ球（ILC2）を活性化し、ILC2がTLSオーガナイザーと推定される細胞であるLTβR+骨髄球を活性化して、TLS新生を開始させた。特に、リンパ組織新生性ILC2は、腸からPDACに移動し、異所性PDACへも遊走が可能で、腸内微生物相によって調節されていた。さらに、ヒトPDACのTLS内に推定のリンパ組織新生性ILC2とIL-33発現細胞が検出され、これは予後良好と相関した。このリンパ組織新生経路を免疫療法に応用するために、腫瘍内のリンパ組織新生性ILC2とTLS形成を促進するヒト組換えIL-33タンパク質を設計し、これがPDACマウスにおいて抗腫瘍活性を高められることを実証した。まとめると、炎症誘発性TLSを誘導するドラッガブルな経路の分子と細胞が特定された。より広義には、アラーミンとILC2がリンパ組織新生機能を持つことが明らかになった。
