がん：FOXM1凝縮物の標的化は乳腺腫瘍の増殖と転移を減少させる
Nature 638, 8052 doi: 10.1038/s41586-024-08421-w
相分離構造を明らかにすることはいまだに難しく、現時点では効果的な介入方法はない。今回我々は、乳腺腫瘍細胞で相分離タンパク質をスクリーニングし、最も顕著な相分離タンパク質候補として、フォークヘッド（FKH）ボックスタンパク質M1（FOXM1）を特定した。発がん性のFOXM1は、FKHコンセンサスDNAエレメントと共に液–液相分離（LLPS）を起こし、核内で転写装置を区画化することで、腫瘍の転移性増殖に不可欠なクロマチンアクセシビリティーやスーパーエンハンサーの全体像を維持している。エピジェネティック化合物ライブラリーのスクリーニングにより、AMPKアゴニストがFOXM1の凝縮の抑制因子であることが明らかになった。AMPKは、FOXM1の天然変性領域（IDR）をリン酸化して凝縮物を摂動し、発がん性転写を減少させ、二本鎖DNAを蓄積させて自然免疫応答を刺激するとともに、個々のFOXM1が免疫原性関連遺伝子の発現を活性化できるようにする。我々は、遺伝暗号拡張直交系を開発することによって、特定のIDR1部位のリン酸基が静電反発力を引き起こし、FOXM1のLLPSおよび凝縮を起こらなくすることを実証した。IDR1を標的としてAMPKによりリン酸化される残基を持ち、FOXM1のLLPSを阻害する目的で、IDR1を標的とし、AMPKによりリン酸化される残基を持つペプチドを設計したところ、このペプチドは、腫瘍の悪性度を低下させ、腫瘍の免疫原性を回復させて、腫瘍免疫療法を改善させることが明らかになった。総合するとこれらの知見は、FOXM1の機能と作用機序についての新しい詳細な手掛かりをもたらすとともに、臨床的に有望な方法論を発展させるものである。
