構造生物学：天然変性ERαの配列–構造–機能の関係

エストロゲン受容体（ERまたはERα）は、多くの乳がんを駆動する核内ホルモン受容体であり、天然変性したN末端トランス活性化ドメイン中のセリン118のリン酸化により、一般的に活性化される。この修飾によってエストロゲンに依存しないER機能が活性となるが、その機構はこの領域を標的とするキナーゼ阻害剤の臨床試験が進行中であるにもかかわらず、いまだ分かっていない。今回我々は、小角X線散乱測定と核磁気共鳴分光法を機能研究と組み合わせることによって、セリン118リン酸化が変性ドメインの予想外の拡張を引き起こし、芳香族に富む2つの領域間の特異的な疎水的クラスタリングを崩壊させることを明らかにした。この崩壊を模倣する変異により、リン酸化が欠損するS118A変異によって損なわれたER転写活性と標的遺伝子発現、細胞増殖が回復する。疎水的な相互作用により得られたこれらの発見は、静電的モデルの範囲を超えるもので、他の核内受容体との関係と共に、天然変性タンパク質についての機構的な知見をもたらす。この基本的な配列–構造–機能の間の関係により天然ER変性への我々の理解が進む。

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