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医学研究：がんにおけるmRNA品質管理複合体の合成致死性
Nature 638, 8052 doi: 10.1038/s41586-024-08398-6
合成致死性は、がん細胞の遺伝的脆弱性を利用することで、標的を定めた精密ながん治療法を可能にする。過去15年にわたる合成致死性のがん標的を発見する取り組みは、PARP阻害剤の臨床的成功につながり、WRN、USP1、PKMYT1、POLQ、PRMT5など複数の次世代治療標的を臨床に導いた。今回我々は、ヒトがんにおいて、mRNA品質管理経路のPELO–HBS1L複合体とSKI複合体の間に新規な合成致死相互作用があることを突き止めた。9p21.3欠失腫瘍や高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-H）腫瘍など、異なる遺伝的状況の中で、表現型的に不安定化したSKI複合体が、PELO–HBS1Lリボソームレスキュー複合体に対する依存性につながることが分かった。PELO–HBS1L複合体とSKI複合体の合成致死性は、正常な細胞周期を変化させ、IRE1の活性化を介して小胞体ストレス応答を促し、腫瘍増殖をロバストに抑制する。我々の結果は、PELOとHBS1Lが新規の治療標的であり、その依存性はSKI複合体の不安定化に収斂し、がん患者のかなりの集団を代表する多様な遺伝的状況における共通の表現型バイオマーカーであることを示している。
