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構造生物学：ヒト低密度リポタンパク質由来のアポリポタンパク質B100の構造
Nature 638, 8051 doi: 10.1038/s41586-024-08467-w
低密度リポタンパク質（LDL）は、脂質およびコレステロールの代謝で中心的な役割を担っており、世界中で死亡率の主要因となっている、アテローム性動脈硬化の発生や進行の重要な要因である。アポリポタンパク質B100（apoB100）はゲノム中で最大のタンパク質の1つであり、LDLの主な構造学的、また機能的な構成要素だが、そのサイズおよび脂質との複雑な結合は、構造研究にとって大きな難問となっている。今回我々は、apoB100について、クライオ電子顕微鏡法とAlphaFold2、それに分子動力学をベースにした最適化を統合的に用いて、そのほとんどの領域をサブナノメートルの分解能で解像した構造を示す。この構造は、大きな球状のN末端ドメインと、ほぼ61 nmの長さで切れ目のない両親媒性βシートからなり、このβシートはベルトのようにLDL粒子を取り巻いている。βベルトの2つの側面を横切って準対称的に配置されているのは、戦略的に配置された9つのストランド間挿入体で、これらは脂質表面を横切って伸び、長距離にわたる相互作用からなるネットワークを介して、さらなる構造的支えを提供している。我々はさらに、今回の構造を、200以上の分子内架橋の網羅的リストと比較し、これら2つがほぼ一致することを見いだした。これらの結果から、apoB100のさまざまなドメインが協力的に作用して、粒子サイズの広い範囲にわたってLDLの形態や結合状態を維持している機構が示唆される。より一般的には、今回の結果は、LDLの合成や形態、それに機能に関する我々の基本的な理解を進め、治療薬候補の設計を加速させる助けとなるだろう。
