構造生物学：低密度リポタンパク質受容体に結合したアポリポタンパク質B100の構造

アポリポタンパク質B100（apoB100）は低密度リポタンパク質（LDL）の構造要素であり、LDL受容体（LDLR）のリガンドの1つである。apoB100、もしくはLDLRの変異は、家族性高コレステロール血症を引き起こす。これは常染色体優性遺伝性疾患で、LDLコレステロール（LDL-C）の顕著な増加と循環器疾患の高いリスクが特徴である。LDL上のapoB100の構造とそのLDLRとの相互作用は、ほとんど解明されていない。今回我々は、LDL上にあって、LDLRおよび1個のナノボディ複合体と結合したapoB100のクライオ電子顕微鏡構造を示す。これらの構造は、C₂対称性の高次複合体を形成可能である。局所最適化によって、我々は、apoB100とLDLR間の界面の高分解能構造を決定した。結合界面の1つは、LDLRの複数の小型リガンド結合モジュールと一連の塩基性パッチ（apoB100により形成されたβベルトに沿って散在している）の間に形成されていて、LDLを取り囲んでいる。もう1つの結合界面は、LDLRのβプロペラドメインとapoB100のN末端ドメインの間に形成されている。我々の結果から、両方の界面がLDL二量体形成に関与しており、LDLRが、LDLが結合したコンホメーションと自己が結合したコンホメーションの間を往復する仕組みが明らかになった。加えて、LDL-C高値に関連する既知のapoB100もしくはLDLRの変異が、LDL–LDLR界面上に位置していることが分かった。

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