生物工学：設計したエンドサイトーシス誘導性タンパク質による標的分解とシグナル増幅
Nature 638, 8051 doi: 10.1038/s41586-024-07948-2
細胞表面受容体のエンドサイトーシスとリソソームへの輸送は、内因性リガンドによって引き起こすことが可能である。LYTAC（lysosome-targeting chimaera）やKineTAC（cytokine receptor-targeting chimera）のような治療法では、これを使って、修飾した天然のリガンドを、標的に結合するタンパク質と融合させることによって、特定のタンパク質を分解の標的としてきた。これらの手法は強力ではあるものの、天然リガンドとの競合や、化学修飾の必要性のために制限されることがある。こうした化学修飾は遺伝的なコード化能を制限して製造を複雑なものとする。より一般的には、特定の受容体を介してエンドサイトーシスを刺激する天然のリガンドそのものが存在しない可能性がある。本論文で我々は、これらの課題を克服するエンドサイトーシス誘発性結合タンパク質（EndoTag）の計算設計手法について報告する。我々は、インスリン様増殖因子2受容体（IGF2R）、アシアログリコプロテイン受容体（ASGPR）、ソーティリンおよびトランスフェリン受容体に対するEndoTagを提示し、これらのタグを、標的とする可溶性タンパク質あるいは膜貫通型タンパク質の結合因子に融合させることで、リソソームへの輸送と標的分解が誘導されることを示す。これらの受容体の組織分布は異なるため、異なるEndoTagは異なる組織で標的を分解する可能性がある。EndoTagをPD-L1抗体に融合すると、抗体単独と比較してマウス腫瘍モデルにおける有効性が著しく向上した。EndoTagのモジュール性と遺伝的なコード化能は、より特異性の高い標的分解のためのANDゲート制御や、改変細胞からの分解因子の局所的な分泌を可能にする。EndoTagの融合は、エンドサイトーシスを促進することで、設計したリガンド–受容体系を介してシグナル伝達を100倍近く増強する。EndoTagは、標的化された分解誘導因子、エンドサイトーシス依存的経路のシグナル伝達活性化因子、標的化抗体–薬剤複合体や抗体–RNA複合体の細胞取り込み誘導因子として重要な治療可能性を有している。
