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構造生物学：無傷のヒト脳由来GABAA受容体の構造の解明
Nature 638, 8050 doi: 10.1038/s41586-024-08454-1
A型GABA（γ-アミノ酪酸）受容体（GABAA受容体）は脳で最も速い抑制性シグナル伝達を媒介しており、てんかんや不安症、うつ、不眠を治療する薬剤や麻酔薬の標的である。これらの受容体は、関連する19のサブユニットからなる複雑な構成をしており、五量体であるリガンド依存性イオンチャネルを形成している。ヒト脳内にある無傷のGABAA受容体の構成と構造は、組織中のサブユニットの局在、組換え体発現およびマウスでの機能測定と構造解析から推論されてきた。しかし、無傷のヒトGABAA受容体中で生理学的に共集合したサブユニットの配置はまだ分かっていない。今回我々は、ヒトてんかん患者に由来し、α1サブユニットを含むGABAA受容体を単離した。そしてクライオ電子顕微鏡法を用いて、12の無傷サブユニット集合体1セットとそれらの3D構造を明らかにした。我々は、以前の無傷のタンパク質と組換え体を使った結果の間の矛盾に取り組み、以前は示されていなかったサブユニット界面の詳細を明らかにした。これらの界面サブセット中の薬剤様密度（drug-like density）から、我々は抗てんかん薬であるGABAA受容体への予想外の活性を明らかにし、これらの薬剤の1つがベンゾジアゼピン結合部位に局在することを示した。プロテオミクスとさらなる構造学的解析から、抑制性シナプスにGABAA受容体を局在化させ調整する補助サブユニットのニューロリギン2とGARLH4との相互作用が示唆された。この研究は、ヒト脳でのGABAA受容体シグナル伝達と標的を定めた薬理学的手法を理解するための構造学的基盤を提示するものだ。
