がん遺伝学：BRCA2バリアントの機能評価と臨床分類
Nature 638, 8050 doi: 10.1038/s41586-024-08388-8
BRCA2の生殖細胞系列機能喪失型バリアントは臨床遺伝子検査で識別可能であり、複数のがんの発がん性を高める。しかし、病的意義が不明のバリアント（VUS）があることは検査結果の臨床的有用性を制限しかねない。従って、これらのバリアントを持つ患者の臨床管理を容易にするには、全てのBRCA2バリアントの機能特性を評価・解析し、臨床的に分類する必要がある。今回我々は、BRCA2の病原性ミスセンスバリアントのホットスポットであるDNA結合ドメインをコードするエキソン15〜26について、起こり得る全ての一塩基バリアントを解析した。これを可能にするために、一倍体のヒトHAP1細胞でCRISPR–Cas9ベースのノックイン内因性標的化による飽和ゲノム編集を用いた。このアッセイは、ナンセンスバリアントとサイレントバリアントとの比較により較正され、ClinVarの病原性と良性の基準および相同組換え修復機能アッセイの結果を用いて検証された。バリアント（評価した6960のうちの6959）は、VarCallベイズモデルに基づいて7つの病原性カテゴリーに割り当てられた。機能喪失型ミスセンスバリアントをコードする一塩基バリアントは、乳がんおよび卵巣がんのリスク増加と関連していた。この機能アッセイの結果は、BRCA2バリアントの臨床分類に関するClinGen、米国臨床遺伝・ゲノム学会、分子病理学会のモデルに統合された。この方法を用いて、91％のバリアントは、病原性または病原性の可能性が高いクラス、もしくは良性または良性の可能性が高いクラスのどちらかに分類された。これらの分類されたバリアントは、BRCA2バリアントを持つ患者の臨床管理を改善するために使用できる。
