がんゲノミクス：複雑な再編成がER⁺およびHER2⁺乳腺腫瘍を促進する

乳がんは非常に不均一な疾患であり、その予後と治療は3種類の受容体（エストロゲン受容体〔ER〕、プロゲステロン受容体、ヒト上皮増殖因子受容体2〔HER2、ERBB2によりコードされる〕）の発現により定義されるが、臨床転帰と治療脆弱性の全範囲を捉えるには不十分である。我々は以前、転写プロファイルとゲノムプロファイルによって、臨床転帰の異なる11の統合的なサブタイプが定義されることを実証した。これには、診断後数十年で再発リスクが増加する4つのER⁺サブタイプが含まれる。今回我々は、これらのサブタイプが、進化史、免疫系との相互作用、経路依存性の違いを反映しているかどうかを明らかにするために、全ゲノムとトランスクリプトームの塩基配列解読により、浸潤前から原発性浸潤性、転移性までの1828例の乳がんのメタコホートを確立した。我々は、乳がんが典型的な3種類のゲノムタイプによって規定される連続体上に分布していることを実証する。ER⁺高リスク統合的サブグループは、HER2⁺腫瘍と同様に、浸潤前病変で生じるRループ形成やAPOBEC3B編集を介して、ERによって誘導される環状染色体外DNAの増幅などの複雑な局所的増幅を特徴としていた。対照的に、トリプルネガティブ腫瘍にはゲノム規模の不安定性と縦列重複が見られ、相同組換え修復欠損様シグネチャーが豊富だが、ER⁺の典型的リスク腫瘍はゲノム的にほぼ安定していた。これらの典型的なゲノムタイプは原発性腫瘍2659例の独立したコホートでも再現され、腫瘍形成の初期に確立され、腫瘍微小環境を形作り、転移性腫瘍でも保存されている。これらの複雑な構造的変化は、複製ストレスや免疫回避に関与するとともに、腫瘍の進化を通じて持続しており、これによって潜在的な脆弱性が明らかになる。

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