がん遺伝学：飽和ゲノム編集に基づくBRCA2バリアントの臨床的分類
Nature 638, 8050 doi: 10.1038/s41586-024-08349-1
塩基配列解読に基づく遺伝学的検査により、非常に多くのBRCA2塩基配列バリアントが見つかっている。臨床データ、家系や疫学に関わるデータが限られているために、数千のバリアントが、病的意義が不明のバリアント（VUS）と考えられている。今回我々は、ヒト化マウス胚性幹細胞株でCRISPR–Cas9による飽和ゲノム編集を用いて、VUSの機能的影響を決定した。BRCA2のカルボキシル末端DNA結合ドメインをコードする領域中で、起こり得るほぼ全ての一塩基バリアント（SNV）を分類した。そして、6551のSNVについて機能スコアを得た。これは、BRCA2の2479～3216番残基にわたるエキソン15～26中で起こり得るSNVの96.4％を占める。これらのバリアントには、臨床バリアントデータベースClinVarでミスセンスVUSと分類されている1282のSNVが含まれており、我々の機能スコアを用いると、これらのうち77.2％が良性、20.4％が病原性に分類された。我々のアッセイは、この領域のSNVのうち3384が良性で、776が病原性であるという証拠を示している。我々の分類は、ClinVar、直交機能アッセイ、計算的メタ予測子（computational meta predictor）の病原性データとよく一致している。今回の胚性幹細胞ベースのBRCA2飽和ゲノム編集データセットを他の利用可能な証拠と統合し、また、米国臨床遺伝・ゲノム学会と分子病理学会のガイドラインを用いて、起こり得る全てのSNVの臨床分類を行った。この分類は、塩基配列–機能マップとして使用でき、集団中の未特定バリアントの解釈や、医師や遺伝カウンセラーによる患者のBRCA2 VUS評価のための貴重な情報資源となる。
