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医学研究：患者由来オルガノイドにおける迅速でスケーラブルな個別化ASOスクリーニング
Nature 638, 8049 doi: 10.1038/s41586-024-08462-1
個別化アンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）は、希少遺伝性疾患の治療において良好な結果を達成している。臨床での塩基配列解読技術は進歩を続けており、この治療戦略に適した病原性遺伝的バリアントを持つ希少疾患の患者を特定する能力は今後も向上していくだろう。今回我々は、患者由来の細胞モデルを作製するためのスケーラブルなプラットフォームを報告し、これらの個別化モデルが患者特異的ASOの前臨床評価に使用できることを実証する。我々はまず、患者由来オルガノイドモデルへのASO送達プロトコルについて説明し、ジストロフィンをコードする遺伝子（DMD）に、既存のASO治療法による治療が適応可能な構造欠失を持つ1人のデュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）患者に由来する心臓オルガノイドにおいて、疾患関連表現型が救済されることを確認した。さらに我々は、DMD遺伝子に新しいスプライス受容部位、潜在性エキソンの組み込み、未成熟転写産物終結を生じる深部イントロン変異を持つ別の2人のDMD患者（同胞）に対して、新たな患者特異的ASOを設計した。これらの患者由来の心臓オルガノイドに患者特異的ASOを投与したところ、DMD発現が回復して疾患関連表現型の救済が見られた。今回概説した手法は、幅広い希少疾患に対する個別化ASO治療薬の設計と前臨床評価を加速するための基盤になる。
