構造生物学：無傷のDGCの構造により筋ジストロフィーを引き起こす変異を合理的に説明する
Nature 637, 8048 doi: 10.1038/s41586-024-08324-w
デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）は進行性の筋力低下を特徴とし、これが若年での死亡につながる重症型のX連鎖劣性遺伝性疾患である。ジストロフィンをコードするDMD遺伝子の発見によってDMDの原因が明らかにされるとともに、少なくとも10のジストロフィン関連タンパク質からなるファミリーの筋細胞膜での発見が促進された。これらのタンパク質はまとまって、ジストロフィン糖タンパク質複合体（DGC）を形成している。DGCは、細胞外マトリックスと細胞骨格を連結するが、その重要性にもかかわらず、DGCの分子レベルでの構造はまだ解明されていない。今回我々は、ウサギの無傷DGCのクライオ電子顕微鏡構造を決定し、生化学的解析を行ってその複雑な立体構造を分子レベルで明らかにした。β-、γ-、δ-サルコグリカンにより構成される予想外のβヘリックスが細胞外に足場を形成し、これがα-ジストログリカン、β-ジストログリカンおよびα-サルコグリカンと相互作用して、α-ジストログリカンが細胞外マトリックスと接触することが可能になっている。膜内では、サルコスパンがβ-ジストログリカンをβ-、γ-、およびδ-サルコグリカン三量体へと固定し、細胞質ではβ-ジストログリカンの膜近傍断片がジストロフィンのZZドメインと結合していた。これらの相互作用により、DGCはラミニン2を細胞内アクチンへと連結している。さらに、ジストロフィンのWWドメインは、そのEF-ハンド1ドメインと共に、α-ジストロブレビンと相互作用している。WWドメインにマッピングされた疾病原因変異はこの相互作用を弱め、このことは生化学分析でのWWドメインの欠損により確認された。我々の知見は、筋ジストロフィーのさまざまなサブタイプに関連する単一の残基に影響する110以上の変異を合理的に説明するもので、タンパク質修復や代償的遺伝子の発現上昇、遺伝子置換などを含む、現在進行中の治療法開発に役立つだろう。
