構造生物学：ジストロフィン糖タンパク質複合体の構造と集合

ジストロフィン糖タンパク質複合体（DGC）は、細胞内の細胞骨格と細胞を取り囲む細胞外基質とを連結することによって、細胞膜の安定性と完全性の維持に非常に重要な役割を果たしている。ジストロフィンとその関連タンパク質の機能障害は、進行性の筋力低下と変性により特徴付けられる疾患である筋ジストロフィーの発症につながる。DGCは、生理学的にも病理学的にも重要な役割を果たしているにもかかわらず、その構造学的詳細は大部分が不明であり、DGCの組み立てや機能の包括的な理解が妨げられている。今回我々は、マウスの骨格筋から無傷のDGCを単離し、その高分解能構造を得た。我々の知見によって、DGC組み立てに関する以前のモデルとは著しく異なる構造が明らかになった。特に、細胞外側ではβ-、γ-、およびδ-サルコグリカンが共に折りたたまれて、細胞外に特殊なタワー様構造を形成しており、これはα-サルコグリカンとジストログリカンの結合部位を提供することで複合体の組み立てに非常に重要な役割を担っている。膜貫通領域では、サルコグリカンとサルコスパンが、ジストログリカンの1つの膜貫通ヘリックスを挟んで安定化していて、以前に提案されていたようなサブ複合体は形成されていない。細胞内側では、サルコグリカンとジストログリカンが、ジストロフィンのZZドメインとの広範囲にわたる相互作用を介して、ジストロフィン-ジストロブレビンサブ複合体の集合に関わっている。まとめると、これらの知見により、細胞膜をはさんだ構造的連結に関する我々の理解が進み、多数の筋ジストロフィー関連変異の分子レベルでの解明の基礎が提供された。

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