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幹細胞：肝臓X受容体は腸の再生と腫瘍形成を分離させる
Nature 637, 8048 doi: 10.1038/s41586-024-08247-6
制御されない再生は腫瘍性形質転換につながる。腸上皮は、腫瘍性形質転換を防ぐために、継続的な恒常性および損傷誘導性の組織再生の際に正確な調節を必要とする。このことから、再生過程から腫瘍増殖を切り離している経路が存在するに違いないと示唆される。今回我々は、2つの腸損傷モデルのRNA塩基配列解読データセットをマイニングし、薬理学、トランスクリプトミクス、遺伝学のツールを用いて、肝臓X受容体（LXR）経路の活性化が損傷への組織適応であり、腸の再生と腫瘍形成を相互に調節していることを突き止めた。我々は、単一細胞RNA塩基配列解読法、腸オルガノイド、機能獲得および機能喪失の実験により、腸上皮細胞でのLXR活性化がアンフィレギュリン（Areg）を誘導し、再生応答を高めることを実証する。この応答は、LXRリガンド産生酵素CYP27A1によって調整され、CYP27A1は損傷した腸陰窩ニッチで発現上昇した。Cyp27a1の欠失は、腸の再生を阻害したが、これは外因性LXRアゴニストによって救済された。興味深いことに、腫瘍モデルでは、Cyp27a1欠損は腫瘍増殖の増大につながる一方、LXR活性化は適応免疫に依存する抗腫瘍応答を引き起こした。これと一致して、ヒトの大腸がん標本では、CYP27A1、LXR標的遺伝子、B細胞およびCD8 T細胞の遺伝子シグネチャーのレベルが低下していた。従って、LXRが可変抵抗器として機能して、腫瘍形成を制限しながら組織修復を促進するという、損傷に対する上皮適応機構が明らかになった。
