遺伝学：500のヒトタンパク質ドメインの部位飽和変異誘発

タンパク質のアミノ酸配列を変化させるミスセンスバリアントは、ヒトの遺伝的疾患の3分の1の原因である。現在のヒト集団には数千万のミスセンスバリアントが存在し、これらの大部分は機能的結果が分かっていない。今回我々は、多くのさまざまなタンパク質における、ヒトミスセンスバリアントの大規模な実験的解析の結果を報告する。我々は、DNA合成や細胞選択実験を用いて、50万を超えるバリアントが500を上回るヒトタンパク質ドメインの存在量に及ぼす影響を定量化した。このデータセットから、病原性ミスセンスバリアントの60％がタンパク質の安定性を低下させることが明らかになった。タンパク質の適応度に対する、こうした安定性の寄与度は、タンパク質や疾患によってさまざまであり、劣性（潜性）遺伝性疾患では特に重要である。我々は、安定性の測定値とタンパク質言語モデルを組み合わせて、さまざまなタンパク質にわたり機能部位のアノテーションを行った。変異が安定性に及ぼす影響は相同ドメイン間で大部分が保存されており、これによって、エネルギーモデルを用いたタンパク質ファミリー全体にわたる安定性の正確な予測が可能になった。我々のデータは、ヒトタンパク質バリアントの大規模アッセイが実行可能であることを実証しており、バリアントの臨床的解釈や、計算的方法の訓練およびベンチマーキングのための大規模で一貫した参照データセットを提供している。

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