がん：改変した染色体外がん遺伝子の増幅は腫瘍形成を促進する

局所的な遺伝子増幅は、がん関連変異として最もありふれたものであるが、初代細胞やモデル生物で操作することは困難であることが示されている。本論文で我々は、細胞およびマウスにおいて、時空間的に制御された様式で、染色体外DNA（ecDNA）を介して1 Mbpを超える大規模な局所的増幅を操作するための一般的な戦略について説明する。我々は、ecDNA形成と選択可能なマーカーの発現を組み合わせて、生理的条件下と特定の選択圧存在下でecDNAを含む細胞の動態を追跡した。我々はまた、この手法を適用して、ヒトのがんで生じるものと類似した、Creで誘導可能なMyc含有ecDNAとMdm2含有ecDNAを持つマウスを作製した。これらのマウス由来の初代細胞において、こうした改変ecDNAは自然に蓄積し、細胞の増殖、不死化、形質転換を促進することが分かった。さらに我々は、Mdm2含有ecDNAには、肝細胞がんの自然発生マウスモデルで腫瘍形成を促す能力があることを示す。これらの知見は、ecDNAを介した遺伝子増幅が腫瘍形成に果たす役割についての手掛かりをもたらす。今回の手法は、ecDNAの生物学的特性のさらなる未解明の側面を調べたり、特定の局所的遺伝子増幅を持つヒトがんの、新たな前臨床免疫適格マウスモデルを開発したりする上で貴重なものになると期待される。

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