Article
生物物理学：ニューロンのマイクロエキソンのミススプライシングはASDでのCPEB4凝集を促進する
Nature 637, 8045 doi: 10.1038/s41586-024-08289-w
選択的スプライシングによるマイクロエキソンの組み込みは、ニューロンのタンパク質で頻発する。このような配列が持つ役割はほとんど分かっていないが、組み込みの度合いの変化は神経発達障害と関連している。CPEB4は細胞質でポリ（A）尾部の長さの変化により翻訳を調節するRNA結合タンパク質である。我々は以前に、CPEB4で起こるニューロン特異的な24ヌクレオチド長マイクロエキソンの組み込み減少は、特発性の自閉症スペクトラム障害（ASD）に関連することを報告した。このマイクロエキソンが必要とされる理由と、その組み込み度合いの小さな変化が、ASD関連遺伝子の発現に優性ネガティブな影響を及ぼす仕組みについては明らかになっていない。今回我々は、ニューロンのCPEB4は脱分極後に溶解する凝集体を形成していて、この移行が翻訳の抑制から活性化への切り替えと結び付いていることを示す。マイクロエキソンとヒスチジン残基クラスターの間の異型相互作用は、ヒスチジンクラスター間の同型相互作用と競合することにより、CPEB4の不可逆的な凝縮を防いでいる。我々は、このマイクロエキソンがニューロンのCPEB4で必要とされるのは、ニューロン刺激への応答の際のCPEB4を介した遺伝子発現の可逆的調節を保持するためであると結論する。
