がん：老化は鉄恒常性を再プログラム化して幹細胞性と腫瘍形成を制限する

老化は成体幹細胞の数と適応度の低下に関連している。老化に関連した幹細胞性の喪失は腫瘍形成を抑制すると考えられているが、この仮説はin vivoではまだ検証されていない。本研究では、生理的に老化させた自然腫瘍発生マウスモデルと初代細胞を用いて、老化は、がんの起源となる肺胞細胞の幹細胞性を低下させて、肺でのがんの発生と進行を抑制することを示す。この表現型は、マウスとヒトの起源細胞での転写因子NUPR1と下流にあるその標的リポカリン2の老化に関連した誘導に支えられていて、これが老化細胞での機能的鉄欠乏につながる。NUPR1–リポカリン2軸の遺伝学的な不活性化、あるいは鉄の補給によって幹細胞性が救済され、老化した肺胞細胞の腫瘍形成能が促進される。逆に、NURP1–リポカリン2軸を標的とすることは、フェロトーシスの誘導を介して若い肺胞細胞に有害となる。特定のエンハンサー部位での老化に関連したDNA低メチル化は、NUPR1の発現上昇と関連していて、これは若い肺胞細胞でDNAメチル化の阻害によって再現された。老化は機能的鉄欠乏を促進し、これが幹細胞性や腫瘍形成性を失わせるが、フェロトーシスに対する抵抗性は促進することが明らかになった。これらの知見は、再生医療やがん予防での細胞の鉄恒常性の治療的調節に関係している。さらに、今回の知見は、ほとんどのヒトがんは若齢で始まるとするモデルと一致しており、若年層にがん予防の取り組みを促すことの重要性を明らかにしている。

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