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医学研究：RANKは妊娠中の腸管上皮で構造化された増殖を促進する
Nature 637, 8044 doi: 10.1038/s41586-024-08284-1
昆虫や全ての哺乳類など多くの動物種では、生殖の過程で母体が生理学的および形態学的に広範に適応することで、母親の健康と生存および子孫の最適な成長を保証している。今回我々は、哺乳類では妊娠期間と授乳期間に腸管上皮細胞が増殖し、この腸表面積の拡張により、絨毛構造が増大するという新たな形状が生じることを報告する。RANK（Receptor activator of nuclear factor-κB、TNFRSF11Aにコードされる）とそのリガンドRANKLが、小腸の腸管上皮の増殖に関与する分子経路であることを、in vivoマウスモデル、さらにマウス由来とヒト由来の腸オルガノイドを用いて明らかにした。機構的にRANK–RANKLシグナル経路は、腸管上皮細胞の細胞死を抑制し、さらにBMP受容体シグナル伝達を介して腸幹細胞のニッチを制御することで、絨毛を伸長して腸表面を増大させる。世代を越えた影響として、腸管上皮細胞でRankを欠損する雌マウスから生まれた仔マウスでは、低体重と代謝ストレス後の耐糖能異常が見られた。妊娠/授乳中に見られる腸管上皮のリモデリングは可逆的であるのに対して、活性型RANKの恒常的な発現は、腸絨毛構造の増大に続いて絨毛構造の縮小および幹細胞の減少を引き起こすのに十分であり、またApcminに起因する小腸腫瘍の形成を抑制する。これらのデータから、妊娠/授乳という哺乳類の生活史および進化で最も解明されていない重要な組織再構築事象の1つにおいて、RANK–RANKLシグナルが腸管上皮の増殖を誘導する経路であることを明らかにした。
