神経科学：シナプス後部でのカルシニューリンとPKAの拮抗が哺乳類の睡眠–覚醒サイクルを調節する
Nature 636, 8042 doi: 10.1038/s41586-024-08132-2
シナプスタンパク質のリン酸化は、哺乳類の睡眠–覚醒サイクルを制御する重要な生化学反応である。in vivoでのタンパク質リン酸化は、キナーゼとホスファターゼとによって可逆的に調節されている。本研究で我々は、睡眠の長さを調節する複数のキナーゼとホスファターゼについて検討した。まず、プロテインキナーゼA（PKA）とホスホプロテインフォスファターゼ（PPP）の遺伝子ファミリーについて、出生前/出生後のCRISPR標的化技術を用いた40遺伝子のノックアウトマウス株を作出することで、網羅的スクリーニングを行った。その結果、PKAの調節サブユニットの1つ（Prkar2b）、プロテインホスファターゼ1（PP1）の調節サブユニットの1つ（Pppr1r9b）、そしてカルシニューリン（別称PP2B）の触媒および調節サブユニット（Ppp3caとPpp3r1）が、睡眠制御遺伝子として同定された。PKAとPP1–カルシニューリン活性を、アデノ随伴ウィルス（AAV）を用いて誘導することで、PKAは覚醒促進キナーゼであり、PP1とカルシニューリンは睡眠促進ホスファターゼとして機能することが分かった。これらのホスファターゼの睡眠調節上の重要性は、その活性を増減させることで、1日当たり約17.3時間（PP1発現の場合）から4.3時間（出生後にカルシニューリンをCRISPR標的化した場合）にわたる顕著な睡眠時間の増減を起こすことから支持された。これらのホスファターゼの睡眠促進効果発現には、興奮性シナプス後部への局在化が必要である。また、興奮性シナプス後部に局在させたPKAの覚醒促進効果は、PP1–カルシニューリンの睡眠促進効果を打ち消した。これらの知見は、PKAとPP1–カルシニューリンが、興奮性シナプス後部で睡眠調節を拮抗的に行っていることを示している。
