がん：RAS変異型白血病幹細胞はベネトクラクスに対する臨床抵抗性を駆動する

がんのドライバー変異では異なる時間的獲得パターンがしばしば見られるが、これに生物学的基盤があるのかどうか、あるとすればどのようなものかは不明である。RAS変異は、急性骨髄性白血病の後期において、病態が進行した場合や再発性/難治性疾患になった場合に例外なく生じる。今回我々はまず、ヒト白血病発生モデルを用いて、RAS変異は初期の協調的な変異に続く、絶対的な後期事象であることを示す。次に我々は、これに対する機構的説明として、以前に獲得したドライバー変異を持つ骨髄単球系細胞系譜に拘束された前駆細胞（顆粒球–単球前駆細胞）を特異的に形質転換する上で変異型RASが必要であることを明らかにし、進行した白血病クローンは、造血階層性内で祖先クローンとは異なる細胞タイプから生じ得ることを示す。さらに、RAS変異型の白血病幹細胞（LSC）は、BCL2阻害剤ベネトクラクスによる治療に対する応答が不良の患者でよく見られるように、単球性疾患を引き起こすことを示す。RAS変異型LSCは、RASが野生型のLSCと比較すると、BCL2ファミリー遺伝子の発現が変化し、ベネトクラクスに対して抵抗性になっていて、単球の性質とともに臨床抵抗性や再発性が促進されることが原因だと分かった。我々の知見は、特定の遺伝的ドライバーが特異的なLSC標的細胞に制約を課すことで、急性骨髄性白血病の非遺伝学的な細胞階層性を形作り、患者の治療転帰に重大な影響を与えることを実証している。

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