創薬：NK2Rはエネルギー消費と摂食を制御して代謝疾患を治療する
Nature 635, 8040 doi: 10.1038/s41586-024-08207-0
食物摂取量を減らし、エネルギー消費を増やすという組み合わせは、肥満や2型糖尿病のような心血管代謝疾患に対処するための強力な戦略である。しかし、現在の薬理学的取り組みでは、両方の効果を得るには、複数の受容体アゴニストの結合が必要であり、これまでのところ、臨床での利用にまで進んだ安全なエネルギー消費増加手段はない。今回我々は、ニューロキニン2受容体（NK2R）の活性化だけで、中枢性に食欲を抑制し、末梢性にエネルギー消費を増加させるのに十分であることを明らかにする。NK2Rが肥満とグルコース制御に遺伝的に関連していることが判明した後、我々はNK2Rに注目したが、これまではNK2Rシグナル伝達を治療に用いることは不可能だった。それは、NK2Rの内因性リガンドであるニューロキニンAが短寿命で、しかも受容体特異性がないからである。そこで我々は、選択的で活性が長く続き、週1回の投与が可能と考えられるNK2Rアゴニストを開発した。マウスでは、これらのアゴニストはエネルギー消費を誘導し、カノニカルなレプチンシグナル伝達は回避して非嫌悪的に食欲を抑制することにより、体重減少を引き起こした。さらに正常血糖高インスリンクランプ法によって、NK2Rの拮抗が急激にインスリン感受性を強化することが判明した。糖尿病の肥満マカクザルでは、NK2Rの活性化によって体重、血糖値、中性脂肪、コレステロールが大幅に減少し、インスリン抵抗性が改善した。これらの知見によって、1個の受容体でエネルギー消費を促し、食欲を抑制するという両面的作用を持ち、多様な種にわたってエネルギーの恒常性と心血管代謝の機能不全を改善できる標的が見つかった。
