腫瘍免疫学：トランスジェリン2はT細胞の脂質代謝と抗腫瘍機能を保護する

病原体と腫瘍に対して効果的な免疫を高めるには、細胞外の脂肪酸によるT細胞の代謝的なプログラム化が適切に行われる必要がある。脂肪酸結合タンパク質5型（FABP5）は、脂質の効率的な取り込みと輸送を調整することにより、この過程で重要な役割を担っている。脂質はミトコンドリア呼吸の燃料となり、保護的に働くCD8⁺ T細胞の生体エネルギー産生の要求を支える。しかし、この免疫代謝軸を統御する機構についてはまだ調べられていない。本論文で我々は、細胞骨格を組織化するトランスジェリン2（TAGLN2）が、CD8⁺ T細胞での脂肪酸の最適な取り込み、ミトコンドリア呼吸と抗がん機能に必要であることを報告する。TAGLN2はFABP5と相互作用して、活性化されたCD8⁺ T細胞での細胞表面局在と働きを促す。卵巣がん標本の解析により、浸潤したCD8⁺ T細胞では、腫瘍微小環境が誘導する小胞体ストレス応答によってTAGLN2が抑制されており、その結果としてそれらのT細胞の機能不全状態が強まることが明らかになった。小胞体ストレスを受けたCD8⁺ T細胞でTAGLN2の発現を回復させると、脂質の取り込み、ミトコンドリア呼吸、細胞傷害能が上昇した。そのため、TAGLN2を過剰発現するキメラ抗原受容体T細胞は、腫瘍誘導性小胞体ストレスの有害な影響を回避し、転移性卵巣がんマウスで治療効果を示した。我々の結果は、細胞骨格のTAGLN2がT細胞の脂質代謝で果たしている役割を明らかにし、TAGLN2–FABP5軸を維持することで固形悪性腫瘍に対する細胞免疫療法を強化できる可能性を強調している。

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