心血管生物学：心不全ではクロマチンリモデリングが免疫細胞–繊維芽細胞間のコミュニケーションを引き起こす
Nature 635, 8038 doi: 10.1038/s41586-024-08085-6
慢性炎症と組織繊維化は器官の機能を低下させる一般的な応答であるが、これらのクロストークを支配する分子機構はほとんど明らかになっていない。罹患器官では、ストレス誘導性の遺伝子発現変化が不適応な細胞状態移行や細胞区画間の病的な相互作用を促進する。繊維芽細胞の慢性活性化は、肺、肝臓、腎臓、心臓の機能不全を増悪したり、多くのがんを悪化させたりするが、繊維芽細胞の転写活性化を開始させるストレス感知機構はほとんど解明されていない。今回我々は、マウスで、浸潤しているCx3cr1+マクロファージでの転写コアクチベーターBrd4の条件付き欠失により、心不全が改善し、繊維芽細胞の活性化が大きく減少することを示す。Cx3cr1+細胞において、in vivoでの単一細胞クロマチンアクセシビリティーとBRD4占有の解析で、インターロイキン1β（IL-1β、Il1bによってコードされる）近位に大きなエンハンサーが特定され、一連のCRISPRベースの欠失により、Il1b発現を制御するストレス依存性調節エレメントが明らかになった。分泌されたIL-1βは、転写因子MEOX1近くの繊維芽細胞RELA依存性（p65としても知られる）エンハンサーを活性化し、その結果、ヒト心臓繊維芽細胞において繊維化促進応答が起こった。in vivoでは、抗体によるIL-1β中和により、心不全において心機能と組織繊維化の改善が見られた。全身的なIL-1β阻害あるいはCx3cr1+細胞におけるIl1bを標的とした欠失は、ストレス誘導性Meox1発現や繊維芽細胞の活性化を防いだ。特定の免疫細胞サブセットと繊維芽細胞の間のIL-1βを介したBRD4依存性クロストークが明らかになったことで、炎症が繊維化を促進する細胞状態を引き起こす仕組みが明らかになり、心疾患や、組織リモデリングを特徴とする他の慢性炎症性疾患において、この過程を調整する戦略が裏付けられた。
