心血管生物学：心不全で免疫細胞と繊維芽細胞の細胞間コミュニケーションを標的とする
Nature 635, 8038 doi: 10.1038/s41586-024-08008-5
炎症と組織繊維化は共存し、器官機能不全と因果的に関連付けられている。しかし、ヒトの心疾患で免疫細胞と繊維芽細胞の間の細胞間コミュニケーションを促す分子機構についてはまだ調べられておらず、現在のところ心臓の繊維化を直接標的とする承認済みの治療法は存在しない。本研究で我々は、健常ドナー、急性心筋梗塞患者、慢性心不全患者の45のヒト心臓で、マルチオミクスの単一細胞遺伝子発現、エピトープマッピング、クロマチン・アクセシビリティー・プロファイリングを行った。その結果、疾患関連繊維芽細胞がたどる軌跡が明らかになり、この軌跡は筋繊維芽細胞に似た集団とマトリ繊維細胞（matrifibrocyte）に似た集団へと分岐し、後者は繊維芽細胞活性化タンパク質（FAP）とペリオスチン（POSTN）を発現していた。FAP+繊維芽細胞の系譜をin vivoで遺伝学的に追跡したところ、これらの細胞はPOSTN系譜に寄与するが、筋繊維芽細胞系譜には寄与しないことが明らかになった。我々は、心臓繊維芽細胞をモデル化する実験系の実用性を評価し、心臓損傷の3つの異なるin vivoマウスモデルが、ヒトの心臓繊維芽細胞や皮膚繊維芽細胞の培養系よりもヒト疾患表現型の再現に優れていることを実証した。リガンド–受容体解析と空間トランスクリプトミクスによる予測では、インターロイキン1β（IL-1β）シグナル伝達を介したC-Cケモカイン受容体2型（CCR2）マクロファージと繊維芽細胞の間の相互作用が、空間的に定義されたニッチ内でのFAP/POSTN繊維芽細胞の出現を促すと予測された。in vivoで、繊維芽細胞上のIL-1受容体、およびCCR2+単球とマクロファージのIL-1βリガンドを欠失させ、モノクローナル抗体を用いてIL-1βシグナル伝達を阻害したところ、FAP/POSTN繊維芽細胞の減少、心筋繊維化の軽減、心機能の改善が見られた。これらの知見は、組織の繊維化を治療して臓器機能を温存するために、炎症を標的とすることでより広い治療可能性が開かれることをはっきりと示している。
