免疫療法：CTLA4の阻害はKEAP1/STK11に関連したPD-(L)1阻害剤抵抗性を防ぐ

進行非小細胞肺がん（NSCLC）の患者では、CTLA4阻害剤とPD-1あるいはPD-L1阻害剤（以降、PD-(L)1阻害剤）による免疫チェックポイント阻害剤（ICB）の2剤併用は、PD-(L)1阻害剤単独による治療と比較した場合、抗腫瘍活性や免疫関連毒性と関連している割合が高い。しかし、どの患者で2剤ICB併用が有益となるかを識別する有効なバイオマーカーは今のところない。本論文で我々は、がん抑制遺伝子であるSTK11および/あるいはKEAP1に変異のあるNSCLC患者では、無作為化第III相POSEIDON試験の化学療法に追加した場合に、PD-L1阻害剤デュルバルマブとCTLA4阻害剤トレメリムマブの2剤ICB併用は臨床的に有益だが、デュルバルマブ単独では有益でないことを示す。偏りのない遺伝学的スクリーニングによって、これらのがん抑制遺伝子の欠損はどちらも、PD-(L)1阻害に対する抵抗性の独立したドライバーであることが明らかとなり、またKeap1喪失は2剤ICB併用の有効性の最も強力なゲノム予測因子であることが示された。この結果は、Kras誘発性NSCLCの複数のマウスモデルで確認された。マウスモデルと患者の両方で、KEAP1とSTK11の変異は有害な腫瘍微小環境と関連しており、この環境では抑制性骨髄系細胞が優勢で、CD8⁺細胞傷害性T細胞は枯渇しているが、CD4⁺ エフェクターサブセットは比較的少ないという特徴が見られた。2剤ICB併用は、CD4⁺ エフェクター細胞を強力に働かせ、腫瘍の骨髄系細胞区画を誘導型一酸化窒素シンターゼ（iNOS）を発現する殺腫瘍性表現型へと再プログラム化し、CD4⁺ T細胞やCD8⁺ T細胞と共に抗腫瘍効果に寄与した。これらのデータは、STK11および/あるいはKEAP1の変異を有するNSCLC患者で、PD-(L)1阻害に対する抵抗性を軽減するために2剤ICB併用化学免疫療法を用いることを支持している。

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