がん：ポリクローン性はApc駆動型腫瘍形成における適応性の障壁を打開する

腫瘍抑制因子APCの機能喪失変異は、腸での腫瘍形成の最初の段階である。APCが変異した腸幹細胞は、Wntアンタゴニストを分泌して周囲の野生型細胞との競合に勝ち、それが変異細胞の固定とその後の急速なクローン増殖を促進する。しかし、ヒト患者とマウスモデルのポリクローナル腸腫瘍の報告は、この過程と食い違っているように思われる。本研究で我々は、マウスにおいて多色細胞系譜追跡と化学的変異誘発を組み合わせて、腸腫瘍の大部分は複数の起源を持つことを示す。ポリクローナル腫瘍は、異なるApc変異と転写状態を持つサブクローンからなる構造を保持しており、これらは主にKRASとMYCシグナル伝達の違いにより生じたものである。これらの経路レベルの変化は、がん幹細胞表現型の著しい差異を伴っている。注目すべきことに、これらの知見は、主にモノクローナルな腫瘍形成を引き起こす発がん性Kras変異の導入により裏付けられた。さらに、ポリクローナル腫瘍では増殖動態が加速していることから、ポリクローン性と腫瘍プログレッションの間の結び付きが示唆される。まとめると以上の知見は、クローン間相互作用は細胞非自律的な経路を介して腫瘍形成を促す役割を担っており、これらの経路はクローン間の発がん経路の活性化の違いに依存することを明らかにしている。

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