構造生物学：LYCHOSは植物類似PIN輸送体とGPCR各1個ずつからなる、植物とヒトとのハイブリッドである
Nature 634, 8036 doi: 10.1038/s41586-024-08012-9
リソソームは、栄養素とエネルギーの利用可能性の変化を感知して対応するためのシグナル伝達プラットフォームとして働くことで、真核生物の代謝と細胞成長の調節に重要な役割を果たしている。LYCHOS（GPR155）は、リソソームの膜貫通タンパク質で、コレステロールセンサーとして機能としており、主要なプロテインキナーゼであるmTORC1（mechanistic target of rapamycin complex 1）のコレステロール依存的活性化を促進する。しかし、LYCHOSの組み立てと活性の構造学的基盤は明らかになっていない。今回我々は、ヒトLYCHOSについて複数の高分解能クライオ電子顕微鏡構造を決定し、Gタンパク質共役受容体（GPCR）ドメインと融合した輸送体様ドメインのホモ二量体膜貫通構造を明らかにした。クラスB2様GPCRドメインはアポ状態で捉えられており、輸送体様ドメインの表面に押し付けられたようになっていて、より大型の膜貫通構造中のドメインの1つになっており、GPCRとしては珍しい例とである。コレステロール感知は、保存されたコレステロール結合モチーフにより仲介されていて、このモチーフはGPCRと輸送体ドメインの間に位置している。我々は、LYCHOSの輸送体様ドメインは、植物のPIN-FORMED（PIN）オーキシン輸送体ファミリーのオルソログであり、植物のオーキシン輸送体との構造学的類似性の方が既知のヒト輸送体との類似性より高いことを明らかにする。活性アッセイは、LYCHOSの輸送体様ドメインとGPCRドメインが協働してコレステロールを感知しmTORC1活性化を調節するモデルを証拠立てている。
