免疫学：NKp46活性化1型自然リンパ球による自己免疫性臓器障害の増幅

全身性エリテマトーデスでは、免疫寛容の破綻、自己抗体の産生、免疫複合体の沈着が臓器障害に必要であるが、十分ではない。特に自己免疫応答で、炎症シグナルがどのように始まり増幅されるのかは明らかになっていない。今回我々は、自己免疫性腎炎の階層性の解明を目的として、自己炎症応答を増幅する組織特異的な細胞ハブを特定した。腎臓の免疫細胞および実質細胞の高分解能単一細胞プロファイリングを、抗体阻害や遺伝的欠損と組み合わせて用いることで、組織常在性NKp46⁺自然リンパ球（ILC）が、ループス腎炎における疾患関連マクロファージの増殖および上皮細胞損傷の重要なシグナル増幅要因であり、またこれは自己抗体産生の下流であることを示す。1型ILC（ILC1）の明確なサブセットにおけるNKp46シグナル伝達は、従来とは異なる免疫調節転写プログラムを誘導し、この中には骨髄系細胞の増殖因子であるCSF2の発現が含まれていた。NKp46⁺ ILCによるCSF2産生は、単球由来マクロファージの増殖を促進した。NKp46受容体の阻害（mNCR1.15抗体）あるいはNKp46の遺伝的欠損により、上皮細胞損傷が起こらなくなった。ヒトループス腎炎でも同様の細胞パターンと分子パターンが機能していた。我々のデータは、NKp46⁺ ILC1は、単球由来マクロファージが上皮細胞ニッチへ到達できるようにすることで実質細胞の損傷を助長するという考えを裏付けている。従って、ILC1におけるNKp46活性化は、これまで認識されていなかった、自己免疫宿主で臓器障害を増幅する重要な組織可変抵抗器を構成し、炎症性病態や治療法に幅広く関わっている。

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