がん免疫療法：2型サイトカインFc–IL-4はがんへの対処で疲弊したCD8⁺ T細胞を再活性化する

現在のがん免疫療法は、がんと闘う1型免疫応答の誘発に重点を置いているが、長期的な完全寛解はまれにしか見られない。これに関しては、1型を中心とする免疫療法と並んで2型免疫を編成して協働させ、がんに対する持続的な応答を達成できないかどうかが問われている。今回我々は、典型的な2型サイトカインであるインターロイキン4の融合タンパク質（Fc–IL-4）がCD8⁺ T細胞に直接作用して、腫瘍内で機能が疲弊して末期状態にあるCD8⁺ T（CD8⁺ T_TE）細胞を増加させることを示す。その結果、Fc–IL-4は1型免疫中心の養子T細胞移植、もしくは免疫チェックポイント阻害療法の抗腫瘍効果を増強し、複数の同系および異種移植腫瘍モデルで持続的な寛解を誘導した。この機構としては、Fc–IL-4が、STAT6（signal transducer and activator of transcription 6）経路とmTOR（mammalian target of rapamycin）経路の両方を介してシグナルを伝達し、CD8⁺ T_TE細胞で乳酸デヒドロゲナーゼA依存的な様式により解糖代謝とニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD）濃度を高めていることが明らかになった。Fc–IL-4を介した代謝修飾は、腫瘍内のCD8⁺ T_TE細胞の再活性化に不可欠である。これらの知見は、Fc–IL-4が2型サイトカインベースの強力な免疫療法であり、1型免疫と効率よく相乗的に作用し、がんに対する長期的な応答を引き起こすことを強調している。我々の研究は、これら2つのタイプの免疫応答の間の相乗効果を明らかにするだけでなく、2型免疫因子の統合により次世代のがん免疫療法を前進させるための革新的な戦略も示している。

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