がん免疫療法：単一細胞CAR Tアトラスから8年間の白血病寛解における2型機能が明らかになる
Nature 634, 8034 doi: 10.1038/s41586-024-07762-w
急性リンパ性白血病（ALL）を対象としたキメラ抗原受容体（CAR）T細胞療法は奏効率が高いにもかかわらず、患者の約50％が治療後1年以内に再発する。これは、細胞免疫療法の次の段階で取り組むべき緊急の問題である。今回我々は、CAR T細胞を非常に長期間にわたり持続させる分子的決定因子を調べるために、最初の2件のCAR T ALL臨床試験に登録された82人のALL小児患者と6人の健康なドナーに由来する、定常レベルあるいはCAR特異的刺激後の注入前のCAR T細胞69万5819個から単一細胞マルチオミクスアトラスを作製した。その結果、点滴用CAR T製剤の2型機能上昇が、患者がB細胞無形成を8.4年（中央値）にわたって維持していることと有意に関連しているのが突き止められた。リガンド–受容体相互作用の解析から、2型細胞が機能不全のCAR Tサブセットを調節してCAR T細胞集団全体の恒常性を維持していることが明らかになり、抗原特異的活性化中にIL-4を添加すると、CAR T細胞の機能不全が軽減される一方で、トランスクリプトームレベルとエピゲノムレベルの両方で適応度が高まった。治療後の血清の連続的なプロテオームプロファイリングにより、5年間または8年間再発のないレスポンダーでは、循環血中の2型サイトカインのレベルがより高いことが分かった。白血病マウスモデルでは、2型機能性を高めたCAR T製剤は、特に白血病細胞の再チャレンジ後に優れた増殖および抗腫瘍活性を示した。2型機能性が低いCAR T細胞の抗腫瘍活性の回復は、製造過程にIL-4を組み込むか、製造されたCAR T製剤の注入前にIL-4でプライミングしてCAR Tの2型機能性を高めることで実現できた。我々の知見は、CAR T療法の持続的な奏効のメディエーターについての手掛かりを示しており、CAR T細胞の2型機能性を高めることで長期寛解を維持する有望な治療戦略を示唆している。
