生化学：DNA末端リセクションとDNA保護におけるBRCA1–BARD1機能の作用機構
Nature 634, 8033 doi: 10.1038/s41586-024-07909-9
DNA二本鎖切断（DSB）の相同組換えによる修復はDNA末端の切除（リセクション）、すなわちDSB部位の5′末端鎖の調節された分解を含む過程によって開始される。乳がん抑制因子BRCA1–BARD1は、リセクションと相同組換えを促進するだけでなく、複製ストレスに際してDNAを守る働きをする。BRCA1–BARD1は抗リセクション作用と非相同末端結合促進作用を持つ因子53BP1に対抗するが、これがリセクションに直接的に働くのかどうかは明らかになっていなかった。今回我々は、精製した組換えタンパク質を用いて、BRCA1–BARD1が、EXO1ヌクレアーゼあるいはDNA2ヌクレアーゼが触媒する長距離にわたるDNA末端リセクション経路を直接的に促進することを明らかにした。DNA2に依存する経路では、BRCA1–BARD1はウェルナーヘリカーゼもしくはブルームヘリカーゼがDNAをほどくのを促進する。BRCA1–BARD1は、MRE11–RAD50–NBS1およびリン酸化CtIPと共にBRCA1–C複合体を形成し、この複合体はリセクションを相乗的にさらに強く促進する。リン酸化CtIPに生じた変異（S327A）はBRCA1のBRCTリピート部分との結合を破壊するためにBRCA1–C複合体の完全性が失われ、リセクションが阻害されて、BRCA1–Cは機能的に結び付いた複合体であることが明らかになった。BRCA1–BARD1は、DSB修復におけるリセクションを促進するのに対して、矛盾するようだが、ストレスに応じた予定外の分解から複製フォークを守る働きもする。これには、リコンビナーゼRAD51の持つ相同組換え非依存的機能が関わっており、RAD51が存在すると、BRCA1–BARD1は逆にDNA分解を阻害することが明らかになった。これらのデータに基づくと、RAD51の存在と局所的濃度が、さまざまな生理的状況においてBRCA1–BARD1のヌクレアーゼ促進作用とDNA保護作用の間のバランスを決定している可能性が考えられる。
