医学研究：DNAを感知するインフラマソームは再発性のアテローム性動脈硬化性脳卒中の原因となる
Nature 633, 8029 doi: 10.1038/s41586-024-07803-4
脳卒中後の早期再発事象に対して、現在では二次予防戦略が確立されているものの、そのリスクはいまだに高い。特に、アテローム性動脈硬化症患者でリスクが高く、10％を超える患者で早期再発事象が起きている。しかし、この臨床事象の医療負担は非常に大きいにもかかわらず、血管リスクの増加や再発性脳卒中を引き起こす根本的な機構については、ほとんど明らかにされていない。本論文で我々は、脳卒中が誘発する再発性虚血の新たなマウスモデルを用いて、脳卒中は血中の無細胞DNAの増加を介して、アテローム性動脈硬化性不安定プラークにおけるAIM2インフラマソームの活性化を誘導することを示す。脳卒中後に増強されたプラーク炎症は、プラークの不安定化およびアテローム血栓症を引き起こし、初発脳卒中後の数日以内に、動脈原性塞栓や再発性脳卒中を誘導する。実験的な心筋梗塞後や急性期脳卒中患者由来の頸動脈プラーク試料でも、プラーク不安定化の主要段階が確認された。好中球における好中球細胞外トラップ（NET）の急速な細胞死であるネトーシス（NETosis）が脳卒中後の無細胞DNAの主要な供給源であり、NET–DNAがAIM2インフラマソーム活性化を誘導する原因物質であることが明らかになった。DNアーゼ処理による無細胞DNAの中和やインフラマソーム活性化の阻害は、実験的脳卒中後の脳卒中再発率を低下させた。我々の結果は、アテローム性動脈硬化症患者における虚血性事象発症後の高い再発率に対する説明となる。今回明らかにした詳細な機構は、再発事象を予防する高い有効性を示す、臨床的には知られていなかった治療標的を提示している。遠隔組織損傷後のDNAを介したインフラマソーム活性化を標的化することは、早期再発事象の予防においてさらなる臨床開発の有望な手段となる。
