生理学：トランスレイトームのリモデリングは食餌と腫瘍生成に対するその影響を制御する
Nature 633, 8028 doi: 10.1038/s41586-024-07781-7
絶食は種々の健康上の利益に関連している。しかし、絶食のシグナルがプロテオームの変化を引き起こして、代謝プログラムを確立する仕組みについては、よく分かっていない。本論文で我々は、肝細胞は絶食中にトランスレイトームを選択的にリモデリングし、その一方で、全体的な翻訳は（逆説的だが）下方調節することを示す。我々は、絶食中に翻訳開始因子eIF4Eのリン酸化（P-eIF4E）が誘導されることを見いだした。P-eIF4Eは、脂質異化とケトン体産生に関わる遺伝子の翻訳制御を行っていることが分かった。P-eIF4Eを阻害すると、絶食およびケトン食に応答して起こるケトン生成が妨げられた。P-eIF4Eは関連するメッセンジャーRNAを、それらの5′非翻訳領域（5′UTR）内の特異的な翻訳調節エレメントを介して調節している。この知見は、絶食中に増加する脂肪酸の新しいシグナル伝達特性を明らかにしている。脂肪酸はAMPK（AMP-activated protein kinase）に結合してそのキナーゼ活性を誘導し、これが次いでeIF4Eをリン酸化するキナーゼであるMNK（MAP kinase-interacting protein kinase）のリン酸化を亢進することが分かった。AMPK–MNK–eIF4E軸はケトン生成を制御しており、ケトン生成を翻訳制御に結び付ける脂質仲介型の新たなキナーゼシグナル伝達経路が明らかになった。一部のタイプのがんはケトン体をエネルギー源として使っており、P-eIF4Eに依存している可能性がある。我々の知見から、ケトン食療法を行っている際には、P-eIF4E阻害剤のeFT508（別名トミボセルチブ）による治療が、膵臓腫瘍の増殖を抑制することが明らかになった。従って、今回の知見は、特定の翻訳を活性化する脂肪酸誘導性の新たなシグナル伝達経路を明らかにしたもので、この経路はケトン生成の基盤であり、がんに対する個別の食餌介入療法をもたらす。
