がんゲノミクス：大腸がん2023例のゲノム全体像
Nature 633, 8028 doi: 10.1038/s41586-024-07747-9
大腸がん（CRC）は一般的な死因であるが、そのゲノム全体像に関する包括的な記述は不足している。今回我々は、英国10万ゲノムプロジェクトの参加者に由来するCRC試料2023例について全ゲノム塩基配列解読を行い、CRCの体細胞変異の非常に詳細な全体像を明らかにした。統合的な解析により、250を超えるCRCの推定ドライバー遺伝子が見つかった。それらの多くは、CRCや他のがんでこれまで関連付けられていなかったもので、ゲノムのコード領域外での複数の再発性変化が含まれる。我々は、CRCの発生に関わる分子経路を拡張し、ゲノム特性に基づいてマイクロサテライト安定性CRCのありふれたサブグループを新たに4つ定義し、これらのグループが独立して予後に関係していることを示す。また、CRCのいくつかのまれな分子サブグループの特性が明らかになり、これらの一部は、マイクロサテライト不安定性と染色体不安定性の両方を伴うがんなど、臨床的に意味がある可能性があるものであった。我々は、大腸全体には、病因的な差異を反映する、変異プロファイルのスペクトラムが存在することを実証する。これらには、直腸がんにおいて大腸菌（Escherichia coli）pks+のコリバクチンが持つ役割やSBS93シグネチャーの重要性が含まれ、これは食餌や喫煙がリスク因子であることを示唆している。免疫を回避するドライバー変異は、高頻度変異腫瘍ではほぼ普遍的であり、マイクロサテライト安定性CRCでは約半数で起こっていて、その多くはHLAコピー数変化という形で見られた。多くのドライバー変異は、まれなサブグループ（BRCA1やIDH1など）に関連するものも含め、治療標的として利用可能であり、患者ケアの最適化において全ゲノム塩基配列解読が果たす役割を浮き彫りにしている。
