有機化学：幾何学的事前組織化によるS_N2経路の触媒反応

二分子求核置換反応（S_N2反応）の機構は、有機化学分野の歴史的発展と教育において中心的位置を占めている。合成におけるS_N2経路の重要性にもかかわらず、イオン性S_N2経路の触媒的制御は珍しく、生体触媒反応においてさえ著しくまれである。これは、触媒と反応イオン対とのあらゆる静電相互作用が必然的に電荷を安定化させ、ひいては極性反応性を低下させるという事実を反映している。求核性ハロゲン化酵素は、幾何学的事前組織化を用いて求核性の低下を補償することで、ハロゲン化物求核剤を脱溶媒和してS_N2軌跡上に正確に配置することによって、このトレードオフをうまく回避する。今回我々は、酵素が用いる幾何学的事前組織化の原理を再現することによって、小分子（646 Da）水素結合ドナー触媒が、エナンチオ選択的ミカエリス–アルブーゾフ反応のS_N2段階を加速させることを示す。機構研究と計算研究から、水素結合ドナーは、塩化物求核剤の反応性を低下させるが、ホスホニウムカチオンと塩化物アニオンの両方を再組織化してS_N2遷移状態に入れるような幾何形状にすることで脱アルキル化の律速段階を加速させることが示された。この新しいエナンチオ選択的アルブーゾフ反応によって、一連のH-ホスフィナート類を高エナンチオ選択的に合成できるようになり、こうしたH-ホスフィナートは次いで、数多くの誘導体化に適した汎用的なP-立体中心構成要素となる。今回の研究は、ホスホニウム脱アルキル化段階の触媒的エナンチオ制御を、我々の知る限り初めて実証したものであり、P-立体中心化合物合成のための新しいプラットフォームを確立している。

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