構造生物学：発生中の筋に存在するアセチルコリン受容体の構造切り替え

発生の間に、脳幹や脊髄で生じる運動ニューロンは骨格筋の繊維と複雑なシナプスを形成する。これらのニューロンはアセチルコリン（ACh）を放出し、AChは筋表面でニコチン性アセチルコリン受容体（AChR）に結合して収縮が開始される。発生中の筋細胞には2種類のAChRが存在し、それらの差次的発現は、神経筋シナプス成熟の特徴である。筋受容体タイプの胎仔から成体への切り替えの基盤となる構造的原理は知られていない。今回我々は、発生進行中のウシ骨格筋から単離された胎仔筋由来ニコチン性AChRと成体筋由来ニコチン性AChRの両方の高分解能構造を示す。AChの存在下と非存在下で得られたAChRの構造から、胎仔の受容体アイソフォームはシナプス発生に対して、成体の受容体アイソフォームは高い忠実度での骨格筋収縮に必要とされる全か無かのシグナル伝達に対して、それぞれどのように調整されるのかを理解するための構造的背景が与えられる。我々は、ACh親和性の差異は結合部位へのアクセスにより駆動され、チャネルのコンダクタンスは広く開いた表面の静電学的性質により最適化され、開口持続時間の変化はサブユニット内相互作用と構造的柔軟性に起因していることを見いだした。これらの構造からはさらに、先天性筋無力症の原因となる発病機構が明らかになる。

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