臨床ゲノミクス：RNU4-2 snRNAのde novoバリアントは頻発性神経発達症候群を引き起こす
Nature 632, 8026 doi: 10.1038/s41586-024-07773-7
神経発達障害（NDD）患者の約60％は、主にタンパク質コード遺伝子を対象とする包括的遺伝子検査を行った後でも診断がつかないままである。しかし、大規模なゲノム塩基配列解読コホートにより、タンパク質非コードゲノムの中で新たな診断をつける能力も向上しつつある。今回我々は、NDD症候関連遺伝子の1つとして、ノンコーディングRNAのRNU4-2を特定した。RNU4-2はU4核内低分子RNA（snRNA）をコードしており、これは主要スプライソソームのU4/U6.U5 tri-snRNP複合体の重要な構成成分である。RNU4-2の18塩基対の領域が、U4/U6 snRNA二重鎖snRNAの2カ所の構造エレメント（TループとステムIII）に対応していることが分かり、一般集団ではU4/U6二重鎖snRNAにはほとんど変異が見られないが、NDD患者の115例でヘテロ接合性バリアントが認められた。このうちほとんどの人（77.4％）には、高頻度で同一の単一塩基挿入（n.64_65insT）があった。この挿入を確定できた54人では、このde novoバリアントは全て母方の対立遺伝子上にあった。RNU4-2はRNU4-1や他のU4ホモログとは対照的に、発達中のヒト脳で高度に発現していた。RNA塩基配列解読により、RNU4-2バリアントを持つ人では、5′スプライス部位の使用が体系的に妨げられていることが分かり、これは、スプライソソーム活性化におけるこの領域に既知の役割と符合する。さらに、この18塩基対領域のバリアントは、NDD患者の0.4％を説明すると見積もられた。今回の研究は、まれな疾患におけるノンコーディング遺伝子の重要性をはっきり示しており、世界中の数千人ものNDD患者に診断をもたらすものである。
