生化学：プロポフォールはHCN1チャネルてんかん性変異体の電位依存性ゲート開閉を救済する
Nature 632, 8024 doi: 10.1038/s41586-024-07743-z
過分極活性化環状ヌクレオチド依存性（HCN）チャネルは、ペースメーキング活性と神経のシグナル伝達に極めて重要な働きをしている。HCN1を阻害する薬剤は、神経障害性疼痛やてんかん発作を管理するための有望な候補である。全身麻酔薬のプロポフォール（2,6-ジイソプロピルフェノール）はHCN1のアロステリック阻害剤として知られているが、作用の構造基盤は不明である。今回我々は、単粒子クライオ電子顕微鏡と電気生理学手法を用いて、プロポフォールはHCN1の膜貫通ヘリックスS5とS6の間の溝の中にあって作用機構に関わるホットスポットへの結合によって、HCN1を阻害することを明らかにした。さらに、てんかんに関連する2種類のHCN1多型で、プロポフォールが電位依存性のゲート閉鎖を回復させることを見いだした。これらの多型は、S5のプロポフォール結合部位に位置するM305LとS6に位置するD401Hであり、チャネルの閉鎖状態を不安定化する。次いで、プロポフォールの電位依存性ゲート開閉の阻害と回復の機構を解明するために、spHCNチャネルで電位センサーの動きを追跡し、プロポフォールによる阻害は電位センサーのコンホメーション変化とは無関係であることを明らかにした。S6中の保存されたフェニルアラニンの変異（spHCNの相同なメチオニンと隣接している）が、同様に電位センサーの動きを妨害することなくゲート閉鎖を不安定化することから、電位に依存したゲート閉鎖にはこの界面の完全性が必要なことが示唆された。この電位依存性ゲート開閉について、HCNチャネル中のこの保存されたメチオニン–フェニルアラニンの界面において電位センサーとチャネル孔の共役をプロポフォールが安定化するというモデルを我々は提案する。これらの知見によって、HCNチャネル病を標的とする特異的な薬剤を設計するために、この界面領域を活用できる可能性が明らかになった。
