自己免疫：ヒト自己免疫オルガノイドモデルはセリアック病におけるIL-7の機能を明らかにする
Nature 632, 8024 doi: 10.1038/s41586-024-07716-2
自己免疫のin vitroモデルは、患部の上皮を、組織固有の免疫微小環境と共に培養することができないため制約があった。セリアック病（CeD）は、食餌性グルテン由来のペプチドが主要組織適合遺伝子複合体（MHC）クラスIIであるヒト白血球抗原分子（HLA）-DQ2あるいはHLA-DQ8に結合し、免疫を介した十二指腸粘膜傷害を引き起こす自己免疫疾患である。今回我々は、内視鏡生検の無傷の断片から気液界面（ALI）十二指腸オルガノイドを作製した。このオルガノイドは、再構成を必要とせずに、上皮を生来の間葉や組織常在免疫細胞と共に1つの単位として保持している。ALIオルガノイドの免疫多様性は、T細胞、B細胞、形質細胞、ナチュラルキラー（NK）細胞、骨髄系細胞に及び、またT細胞受容体とB細胞受容体は幅広いレパートリーを有していた。HLA-DQ2.5拘束性のグルテンペプチドは、CeD患者由来のHLA-DQ2.5発現オルガノイドで選択的に上皮破壊を引き起こし、これはMHC-IIまたはNKG2C/Dの阻害によって拮抗された。グルテンのエピトープは、抗トランスグルタミナーゼ2（TG2）自己抗体産生と共に、リンパ球系や骨髄系サブセットでのCeDオルガノイド免疫ネットワーク応答を活性化した。CeDオルガノイドでの機能解析によって、インターロイキン7（IL-7）がグルテン誘導性の病原性調節因子であり、これがCD8+ T細胞のNKG2C/D発現を調節し、上皮破壊に必要かつ十分であることが明らかとなった。さらに、内因性のIL-7は、グルテンを含まない食餌によって寛解しているCeDと比べ、活動期にあるCeDの患者生検で、主に粘膜固有層の間葉において、顕著にその発現が上昇していた。上皮を多様な免疫細胞集団と共に保持することで、このヒトin vitro CeDモデルはグルテン依存性の病態を再現しており、機構解析を可能にするとともに、自己免疫のオルガノイドモデル化に関する原理証明を確立している。
