腫瘍生物学：in vivoでの相互作用のスクリーニングによって明らかになった肝臓による転移制約

播種性の腫瘍細胞のうち、明らかな転移を作り出すものは0.02％にすぎないと見積もられている。これは転移性播種に対する環境的な制約の存在を示唆しているが、この過程を制御する宿主因子の全体像についてはほとんど分かっていない。本研究で我々は、トランスポゾンを用いる手法と転移ニッチ蛍光標識技術を組み合わせて、肝細胞と転移細胞の間の相互作用を系統的に調べるためのin vivo CRISPR活性化スクリーニング法を開発した。この方法により、大腸がん、膵臓がんおよび黒色腫の同系移植マウスモデルにおいて、プレキシンB2が肝臓への定着の重要な宿主由来調節因子であることが明らかになった。さらに、プレキシンB2が腫瘍細胞上のクラスIVセマフォリンと相互作用する機構の解析から、これがKLF4の上方調節につながり、それによって上皮形質の獲得が促進されることが分かった。我々の結果は、肝実質からのシグナルが、増殖促進性ニッチが確立される前に起こる、播種された腫瘍細胞によるがん巣形成に不可欠な役割を担っていることを明確に示している。今回の結果はさらに、転移した大腸がんが新たな組織環境に適応するには上皮化が必要であることも示唆している。プレキシンB2–セマフォリン軸の遮断は肝臓への転移と定着を妨げるので、肝転移を防ぐ治療戦略となる。また、我々のスクリーニング法は、転移性播種を促す能力について、腫瘍に内在する因子ではなく、宿主由来の外因性シグナルを評価しており、この手法は広く応用可能で、他の器官やがんタイプでの転移に対する環境的制約をスクリーニングするための枠組みとなる。

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