微生物学：抗生物質として働く高性能な天然物

本総説では、必須酵素の活性部位を単に阻害する以上の働きをする天然物抗生物質について考察する。我々は、こうした化合物を概説して、待望の新しい抗菌剤設計のための着想を提供するとともに、共有結合性の結合剤、耐性の阻害剤、自己促進型の進入を利用する化合物、耐性を回避する化合物、プロドラッグ、標的壊乱物質（target corrupter）、「アンドラッガブル（創薬が困難）な」標的の阻害剤、超分子複合体を形成する化合物、選択的膜作用剤など、細菌を効果的に標的とするよう進化してきた複雑な機構を検討する。これらの例としては、トランスペプチダーゼやβラクタマーゼに共有結合して阻害するβラクタム系、取り込み機構を乗っ取って抗生物質を細胞内に運ぶシデロフォアキメラ、細菌酵素によって活性化されて反応性分子を産生する化合物、標的を単に阻害するのではなく壊乱するアミノグリコシド系などの抗生物質がある。こうした機構の一部は非常に高性能で、例えば、ダロバクチンのあらかじめ形成されたβストランドは、アンドラッガブルなβバレルシャペロンBamAを標的とし、テイクソバクチンはペプチドグリカンの前駆体に結合して超分子構造を形成して膜を損傷し、耐性の出現を妨げる。これらの化合物の多くは、耐性回避や標的壊乱など、複数の注目すべき特徴を示す。最も優れた抗菌化合物の意外な複雑さを理解することにより、新しい天然物を探索して、同じくらい高性能の抗生物質を設計するための着想が得られ、抗菌剤耐性の危機に対処するために新しい化合物を開発するロードマップが示される。

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